Особое место в комбинаторном синтезе занимают тандемные реакции. При таком типе взаимодействия реакционная последовательность берет начало после того, как смешаны все компоненты. Отличие тандемных процессов от рассмотренных выше многокомпонентных реакций состоит в реализации такого каскада превращений в смеси, при котором продукты одной реакции становятся исходными реагентами для другой.
Самым простым примером тандемного превращения служит синтез оснований Манниха. Пионером в разработке этого направления в приложении к комбинаторному синтезу является I. Ugi. Изучением многокомпонентных реакций этот исследователь занялся еще в 1961 г., задолго до того, как возник комбинаторный синтез. ветеринарная клиника в Москве. Его заинтересовала возможность получения большого количества продуктов в смеси из 4 (в исключительных случаях более 4) реакционных компонентов. I. Ugi с соавт. [19, 20] исследовали взаимодействие трех аминокислот с тремя изонитрилами и тремя альдегидами в метаноле (схема 12.8) и в результате получили библиотеку, теоретически состоящую из 54 соединений (12.5), с учетом стереоизомеров.
Масс-спектро- метрически в ней было подтверждено наличие только 37 веществ. При более тщательном подборе реагентов на основе этой же реакции синтезированы три дочерние библиотеки по 18 веществ в каждой. Таким образом, все 54 предсказанных вещества были получены, а рассмотренная четырехкомпонентная конденсация получила название реакции Ugi. Как и one-pot synthesis, метод тандемных реакций открывает возможности для создания больших библиотек. Однако следует отметить, что концентрации веществ в смеси, полученной по реакции Ugi, различны. Многолетняя работа по совершенствованию этого метода позволила авторам подобрать реагенты с одинаковой реакционной способностью и, следовательно, получать продукты с удовлетворительным выходом. В результате была создана библиотека производных пиридиндикар- боновой кислоты (12.6), содержащая 8256 соединений (схема 12.9) [21].
Добавить комментарий