Развитие комбинаторного синтеза идет по пути дальнейшей автоматизации и миниатюризации процессов получения новых соединений как в растворах, так и на твердом носителе: появляются новые линкеры и секвестранты, расширяется набор реакций, пригодных для осуществления твердофазных синтезов, совершенствуются методы контроля состава реакционных смесей и способы разделения продук тов (экстракция с помощью реагентов, закрепленных на твердом носителе, и препаративная ВЭЖХ). Характеристика двух подходов в создании библиотек соединений.
Комбинаторный синтез открывает широчайшие возможности перед исследователями, занимающимися поиском БАВ. Однако создание больших массивов соединений сопряжено с определенными трудностями. Одна из проблем связана с декодированием библиотек. При этом наибольшие сложности возникают при расшифровке массивов, превышающих 105 соединений. Даже если всего 1% веществ в такой библиотеке проявит активность, то это составит I03 структур. Возникает так называемая «ложная позитивность» — при повторном скрининге среди соединений, близких по строению, трудно выбрать самые активные, и, следовательно, необходимо изменять критерии отбора. Кроме того, в больших библиотеках, состоящих из смесей, невозможно быстро идентифицировать все компоненты. Создается искаженное представление о том, что большинство соединений неактивны, хотя они, вероятно, не были получены в том количестве, чтобы их эффект можно было зарегистрировать. Это усложняет процесс формирования новой библиотеки. Время повсеместного увлечения чрезвычайно большими массивами веществ (> 105), вероятно, прошло. Сейчас все большее число исследователей склоняется к той точке зрения, что целесообразно синтезировать ускоренными методами индивидуальные вещества, а не создавать и испытывать смеси. Формируется два подхода к созданию комбинаторных библиотек: первый направлен на поиск лидера, второй — на оптимизацию его структуры. Этапы каждого из указанных подходов отражены в табл. 12.7. Стоит еще раз подчеркнуть, что и на этапе отбора лидера целесообразно формировать библиотеку из индивидуальных соединений.
Добавить комментарий