В этом направлении комбинаторного синтеза существует две стратегии — синтез смесей и параллельный синтез индивидуальных веществ. Последний, несмотря на то, что приводит к формированию небольших коллекций соединений, имеет существенные преимущества позволяет легко охарактеризовать полученные продукты (используя традиционные методы установления строения органических веществ) и проводить скрининг индивидуальных соединений. При синтезе смесей возникают значительные трудности с идентификацией продуктов.
Одностадийные методы синтеза
Примером формирования эквимолярных смесей в одну стадию служат так называемые индексные библиотеки, созданные М.С. Pirrung с соавт. из 72 тетрагидроакридинов (схема 12.5) и 54 карбама- тов (схема 12.6). Так, синтез акридинов осуществляли следующим образом: к стехиометрическому количеству цианоанилина прибавляли эквимолярную смесь из 12 циклогексанонов. И наоборот — каждый из кетонов взаимодействовал со смесью из 6 анилинов. Таким путем было получено 6 смесей по 12 веществ и 12 смесей по 6. Каждый из продуктов встречался в 18 смесях дважды. Если вещество проявляло биологическую активность, то оно должно было быть выявлено дважды. Этот же метод был использован при поиске ингибиторов ацетил- холинэстеразы среди производных карбаминовой кислоты хлорангидридов 40 аминов/спиртов кислот.
Двухстадийные методы синтеза 1600 амидов/эфиров R. Storer создал библиотеку из 160000 диамидов, полученных в результате взаимодействия 50 аминокислот, 80 карбоновых кислот и 40 аминов. Каждую из 50 аминокислот вводили в реакцию со смесью из 40 аминов. Полученные в результате 50 смесей по 40 веществ реагировали с каждой из 80 карбоновых кислот. Соединения образовывали 4000 смесей по 40 компонентов каждая. В отличие от индексной библиотеки, вещества в этом случае не были получены дважды. Однако, если при скрининге какая-либо смесь давала положительный результат, то для дальнейшей проверки все 40 индивидуальных компонентов синтезировали раздельно. В рассмотренной библиотеке диамидов выявлены структуры-лидеры, обладающие сродством к ВИЧ-1-протеазе и рецепторам нейрокинина-1.
Добавить комментарий