Современные технологии конструирования Л С ставят задачу разработки методов надежного предсказания биологических видов активности различных классов органических соединений. Эта проблема имеет общее название количественное соотношение структура — активность (Quantitative Structure — Activity Relationship, QSAR) и в настоящее время является многопрофильной проблемой, включающей в себя различные подходы не только в рамках медицинской химии но и физики и математики.
История QSAR не имеет ясно очерченной даты начала. Первые исследования связи структуры молекул с их активностью были проведены в 60-х гг XIX века. Удивительно, что многие фундаментальные закономерности QSAR, являющиеся в настоящее время базовыми при поиске новых ЛС, были осознаны уже тогда. Следует упомянуть несколько наиболее значительных исследований, положивших начало QSAR. 1863 год. A.F.A. Cros экспериментально исследуя (на млекопитающих) токсичность спиртов, наблюдал ее увеличение в гомологическом ряду, вплоть до некоторого максимального значения. Сама величина токсичности связывалась с понижением растворимости спирта в воде. 1868 год. A. Crum Brown, Т. Fraser, изучая биологические эффекты алкалоидов (стрихнина, кодеина, морфина и т.д.) до и после метилирования основного атома азота, пришли к естественному выводу о связи физиологической активности исследуемой молекулы (у) и ее структуры (х), y = f(x) 1869 год. B.J. Richardson показал, что наркотическая активность спиртов пропорциональна их молекулярному весу. 1893 год. С. Richet исследуя токсичность широкого класса соединений (эфиров, спиртов, кетонов, альдегидов и др.) подтвердил обратную пропорциональность токсичности и растворимости соединений в воде. 1899, 1901 годы> Н.Н. Meyer, С.Е. Overton предположили, что токсичность органических соединений связана с их способностью распределяться между водной и липоидной фазами. В качестве модели такого распределения они предложили использовать систему оливковое масло-вода. 1894 год. В работе Е. Fisher утверждалось, что энзимы и субстраты должны соответствовать друг другу по принципу «ключ-замок». 1913 год. P. Ehrlich. «Вещество не действует, если не связано с биологической субстанцией». Следующий шаг был сделай в 30-х гг. XX века. Вслед за известным уравнением Гаммета, связывающим реакционную способность органических соединений с эмпирическими параметрами заместителей, O.R.Hansen предложил так называемое «биологическое уравнение Гаммета», которое имело формальный похожий вид: где lgY0 — некое численное выражение биоактивности незамещенной молекулы, IgYj — биоактивность замешенной молекулы, а а и р. – эмпирические параметры, характеризующие базовую молекулу и заместитель соответственно. Однако наиболее важный шаг был сделан в работах Хэнча, Фри и Вильсона лишь в начале 60-х гг. Ими, в частности, было получено уравнение, в котором учитывались наиболее важные факторы, описывающие биоактивность. Фактически именно в этих работах и была реализована основа современных воззрений на целенаправленную разработку новых ЛС.
Численные характеристики, выражающие структурные особенности молекулы, получили общее наименование «дескрипторы молекулярной структуры» (или просто дескрипторы). В связи с этим главная проблема QSAR — выбор такого (желательно минимального) набора дескрипторов, который достаточен для описания заданного свойства. Одним из источников дескрипторов являются методы квантовой химии, с помощью которых можно проводить расчеты электронной структуры и геометрии самых разнообразных химических систем вплоть до моделирования эффектов среды и взаимодействия молекулы с рецептором. Современный этап развития QSAR методологии характеризуется широким внедрением математических методов с последующей обработкой экспериментальных данных на электронно-вычислительных машинах. Для того, чтобы найти соотношение между заданным видом активности органических соединений и их структурой, последнюю необходимо представить в численном виде.
Добавить комментарий