Исследования на анестезированных животных. Данный вид испытаний БАВ позволяет изучать различные пути их введения, измерять большое количество параметров, создавать при необходимости большие экспериментальные группы. К недостаткам следует отнести необходимость проведения исследований в условиях анестезии, когда многие рефлекторные процессы подавлены, и невозможно оценить поведенческие реакции. Кроме того, ЛС, вызывающие продолжительную анестезию, могут повлиять на свойства испытуемых соединений. В экспериментах на обездвиженных животных применимы те же принципы, что и в исследованиях in vitro. Кривые «доза — ответ» для агониста строят при нескольких режимах введения, и эти эксперименты повторяют до получения воспроизводимого результата. Таким путем определяют как абсолютную, так и относительную эффективность агониста. Если используют стандартный агонист, то после завершения испытаний может быть введен антагонист, и зависимость «доза — ответ» оценивают уже в его присутствии. Это позволяет определить выраженность эффекта антагониста in vivo.
Изучаемое вещество может быть введено как непосредственно в интересующий орган, так и в системное кровообращение. При таком виде биологических испытаний также можно столкнуться с явлением тахифилаксии, что следует учитывать при планировании эксперимента и сводить к минимуму возможные осложняющие факторы. Исследования на интактных животных или с моделями заболеваний. На завершающей стадии доклинических испытаний структуры-лидера или кандидата в ЛС проводят обычно исследования с использованием интактных животных или животных с моделями соответствующих заболеваний. Эти исследования носят менее повреждающий характер, приближены к клиническим условиям введения вещества, могут продолжаться от нескольких минут до нескольких лет (в течение всего периода жизни животного) и позволяют оценить поведенческие реакции в динамике на одном и том же животном. На интактных животных проверяют специфическое действие кандидата в ЛС и проводят токсикологические исследования. Модели служат, главным образом, для оценки специфических эффектов потенциального Л С.
Модели заболеваний или отдельных симптомов каких-либо патологических процессов разделяют на химически индуцированные и генетически детерминированные. первом случае патология возникает при введении в организм животного определенного химического вещества. Например, анальгетические свойства ненаркотических веществ чаще всего изучают на модели «уксуснокислых корчей» у крыс или мышей, противовоспалительные свойства БАВ оценивают по способности вещества ингибировать отек, вызванный подкожным введением экспериментальным животным каррагенина, формалина или др. флогогена, антиоксидантную активность чаше всего исследуют на модели однодневного токсического гепатита, индуцированного пероральным введением 50% масляного раствора СС14 и т. д. Следует подчеркнуть, что рассмотренные модели не воспроизводят ведущие звенья патологического процесса у человека, а лишь отражают отдельные симптомы заболеваний. Они пригодны в основном для первичного скрининга. На завершающих этапах доклинических исследований целесообразно использовать модели, максимально приближенные к особенностям патологии у человека. Особенно остро вопрос соответствия механизма развития заболевания у человека и животного стоит при моделировании таких гетерогенных метаболических расстройств, как СД, ИБС, бронхиальная астма, ревматоидный артрит и др. В этом случае наряду с химически индуцированными моделями широко используют линейных животных с генетически детерминированными метаболическими нарушениями. Например, оценку антидиабетической активности потенциальных ЛС, предназначенных для лечения ИНЗСД, проводят на мышах линии КК, у которых отмечаются такие патогенетические звенья СД, как гипергликемия, гиперинсу- линемия, дислипидемия, или мышах линии db/db (гипергликемия, гипоинсулинемия, дислипидемия), тучных крысах Zuker rat или fa/fa (нормогликемия, гиперинсулинемия, дислипидемия).
Ценность этих моделей состоит в том, что они отражают гетерогенность клинических форм ИНЗСД и, следовательно, обеспечивают практически адекватную экстраполяцию полученных экспериментальных результатов на человека. Проблема исследования БАВ на лабораторных животных чрезвычайно многогранна, и отдельные ее стороны широко освещены в специальной литературе. В последнее время вокруг экспериментальных работ такого рода ведется большая полемика. Принимая во внимание этический аспект подобных исследований, предлагается использовать альтернативные методы. Однако на завершающих этапах доклинических испытаний новых ЛС замена экспериментов на животных альтернативными подходами невозможна. Как уже было отмечено выше, экстраполяция на человека результатов исследований, полученных на животных, представляет определенные трудности, но переносить на человека данные, полученные только альтернативными методами, — еще более сложная задача. Безусловно, при работе с экспериментальными животными необходимо соблюдать определенные правила этического характера, сформулированные в соответствующих документах. Альтернативные методы исследований можно с успехом применять при установлении механизма специфического или токсического действия Л С. Значимость фармакологических испытаний на животных очень точно выразил в свое время И.П. Павлов: «Чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями».
Добавить комментарий