Биологические испытания новых соединений проводят для того, чтобы определить у них наличие и выраженность какой-либо фармакологической активности, а для самого активного из испытанных веществ устанавливают, обладает ли оно биологическим эффектом in vivo в сочетании с желаемой длительностью действия при использовании рационального пути введения. Скрининг, как метод отбора веществ в зависимости от степени выраженности какого- либо биологического эффекта, получил развитие в начале XX в. Идея исследования синтетических органических веществ на различных образцах биологических тканей была обоснована P. Ehrlich, который установил, что синтетические красители при избирательной абсорбции клетками могут убивать бактерии и паразитов без оказания существенного негативного воздействия на организм млекопитающих.
В результате этих экспериментов в 1910 г. был предложен сальварсан — соединение мышьяка для лечения сифилиса. Несколько крупных химических компаний того времени, производящих главным образом красители, использовали этот подход для разработки собственных исследовательских программ по поиску веществ, эффективных в борьбе с инфекционными заболеваниями, и инициировали тем самым систематические биологические испытания сотен химических соединений. Таким путем в 1931 г. Н. Do- magk выявил антибактериальное действие сульфамидных производных, использовавшихся в качестве полупродуктов в синтезе красителей [1, 2]. Развитие представлений о рецепторах БАВ способствовало проведению испытаний синтетических органических веществ на такие виды активности как противосудорожная, анальгетическая, гипотензивная, противовоспалительная, противоязвенная и др. Однако существуют принципиальные различия между отбором соединений с антибактериальными, противогрибковыми, антигельминтными, противовирусными, антипротозойными свойствами и скринингом веществ, фармакологический эффект которых направлен на коррекцию метаболических нарушений. В первом случае вещества должны быть губительными для патогенов, но безопасными для хозяина, т.е. поиск сводится к различиям в межвидовой токсичности. В противоположность этому причины метаболических нарушений, приводящие, например, к СД, астме, раку и другим тяжелым заболеваниям, пока недостаточно изучены. Отбор веществ для коррекции перечисленных патологий заключается в поиске селективности внутри того же бытия. При испытании новых соединений на такие виды активности данные, полученные in vitro на изолированных мишенях, могут существенным образом отличаться от результатов исследований in vivo. В этом случае большую пользу приносят модели заболеваний, специальным образом созданные у животных. Однако, несмотря на то, что модели могут обеспечивать адекватные симптомы заболевания, причины его возникновения у человека и экспериментального животного различны. Поэтому эффективное на стадии доклинических испытаний вещество может оказаться неактивным при клинических исследованиях [2, 3]. Таким образом, для оценки фармакологической активности какой-либо группы новых соединений необходимо реализовать программу исследований, которая обычно состоит из нескольких этапов испытаний in vitro и in vivo. На этапе предварительного скрининга in vitro оценивают активность испытуемых объектов и отсеивают те из них, которые не представляют дальнейшего интереса. Эталоном активности служит препарат сравнения — самое эффективное JIC в данной фармакотера- певтической группе. Если тестируемое соединение проявляет эффект, превышающий эталонный уровень, то оно пригодно для испытаний на следующей стадии. Целью первичного скрининга является отбор веществ-«хитов», пригодных для дальнейших исследований. Первоначальные тесты обычно носят качественный характер, и критерием отбора служит уровень концентрации испытуемых соединений, при котором они обнаруживают активность. На втором этапе уровень активности оценивается уже количественно. Вещества с высокими показателями предоставляются для специфических исследований, которые также могут быть проведены in vitro. Однако в этом случае, как правило, используют методики, отличающиеся от первичных. Кроме того, круг исследуемых видов активности также может быть расширен. Если вещество обладает подходящим уровнем активности при первичной оценке и не проявляет других видов действия, ограничивающих его дальнейшее исследование, оно может быть передано на испытание in vivo.
Несмотря на то, что исследования in vitro дают достаточно много информации о биологических свойствах изучаемых соединений, все же удовлетворительное представление об их фармакологическом профиле можно получить при комплексной проверке на все системы и органы живого организма. Чаще всего исследования БАВ in vivo начинают с анестезированных животных, изучают их влияние на органы, с регистрацией количественных показателей. После этого переходят к интактным (здоровым) животным, рефлексы которых носят природный характер. Кроме того, обязательными являются эксперименты на животных с моделями заболевания, для лечения или профилактики которого планируют использовать в дальнейшем испытуемое вещество. Если Соединение проявило удовлетворительный уровень эффекта in vivo, оно может быть передано на клинические испытания первоначально на здоровых добровольцах, а затем на пациентах с соответствующей патологией.
Добавить комментарий