Биологические мишени, с которыми связываются ЛВ, находятся в разных органах и тканях. Фармакологический эффект препарата зависит не только от того, как быстро и в каком количестве абсорбируется вещество, но и от того как, оно распределяется. Среди основных факторов, влияющих на процесс распределения, находятся структура тканей, рН среды и способность вещества связываться с макромолекулами. Вещества с небольшой мол. массой и водорастворимые быстрее всего проникают в клетки через водные поры. Наибольшее количество пор содержат мембраны капилляров. Через стенки сосудов лекарства поступают в экстраваскулярную жидкость.
Клетки ЦНС содержат очень малое количество водных пор и вещества должны обладать значительной липофильностью, чтобы проникнуть в мозговую ткань. Распределение препарата, при наличии в его структуре кислотных или основных функциональных групп, также зависит от соотношения ионизированной и неионизированной форм. Различия в физиологических значениях рН в тканях влияют на характер распределения ЛВ. Плазма несколько более основна, чем ткани, поэтому и основные вещества в ней менее ионизированы. Следовательно, они могут легко переходить в ткани, где при несколько меньшем значении рН претерпевают протонирование, что препятствует их проникновению обратно в плазму. Противоположное справедливо для слабых кислот. Таким образом, основные вещества стремятся распределиться вне плазмы (в тканях) в большей степени, чем кислотные. При оценке способности ЛВ связываться с макромолекулами обычно наибольшее внимание уделяют связыванию с белками плазмы, т. к. этот процесс легко поддается количественной оценке. Однако связывание в тканях не менее важно. Ведь главный показатель распределения — это соотношение между концентрацией ЛВ в тканях и в плазме. Соединения кислотного характера связываются с альбумином, присутствующим как в плазме, так и в тканях. Основные вещества образуют связи с а-кислотными остатками гликопротеинов и липо- протеинами. Скорость ассоциации и диссоциации для обратимого связывания с белками очень высока, поэтому связанные и свободные формы постоянно находятся в равновесии. Проникновение в клетки и обратно в плазму возможно только для несвязанных веществ [1—4]. Количественной характеристикой распределения является его объем. Под объемом распределения понимают соотношение между концентрацией вещества в плазме (С0) и общим количеством вещества в организме (С): Часто используют и уравнение: где Xz — тангенс угла наклона кривой «концентрация ЛВ — время» на конечной стадии. Таким образом, Vd — это воображаемый объем, в котором могли бы равномерно распределиться молекулы ЛВ, если бы их концентрация была такой же, как и в плазме. Обычно этот показатель не связан с физиологическим объемом. Vd — математический показатель, который имеет размерность объема. Объем плазмы у человека массой 70 кг составляет – 3 л, крови – 5 л, внеклеточной жидкости без учета плазмы ~ 12 л, а общий объем водной фазы около 42 л. Однако для многих препаратов объем распределения значительно выше приведенных значений. Например, для атропина V, = 1600 л, дигоксина — 512.8 л, в то же время для хлорпропамида Vd = 6.8 л. Высокие значения рассматриваемого показателя свидетельствуют о предпочтительном распределении препарата в тканях по сравнению с плазмой.
Для тех же ЛВ, которые задерживаются внутри сосудистого русла, Vd близок к реальному объему крови. Выведение лекарственных веществ Эффект ЛС снижается со временем за счет распределения ЛВ между тканями, кумуляции и образования депо, например, для липофиль- ных веществ в адипоцитах, а также выделения вещества в неизмененном виде или экскреции его метаболитов. Выведение состоит из метаболизма, почечной (ренальной) и желчной (билиарной) экскреции, выведения через легкие, потоотделение и лактацию. Метаболизм БАВ заслуживает специального рассмотрения. Процесс выделения JIB изучают как с помощью радиоактивной метки, включенной в структуру исследуемого вещества, так и специфическими методами, т. к. метаболиты тоже содержат метку. Наиболее важными органами, через которые осуществляется экскреция, являются почки и печень. Все низкомолекулярные соединения, которые не связываются с протеинами с большой мол. массой, фильтруются через почки. Количество вещества, выводимого из организма с мочой, зависит от трех процессов в почках: клу- бочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции, а также канальцевой секреции.
Добавить комментарий