Из множества определений понятия «фармакокинетика» наиболее точным, вероятно, является самое краткое: фармакокинетика — это знание о перемещениях и превращениях ЛС в организме. В иностранной литературе по фармакологии и медицинской химии при рассмотрении превращений, происходящих с ЛС в организме, часто используется заменяющая термин «фармакокинетика» аббревиатура ADME от англ. absorption, distribution, metabolism, elimination. Фармакокинетика тесно связана с фармакодинамикой, изучающей специфическое действие ЛВ и представляющей набор сведений о том, каков ответ организма на действие препарата. Впервые термин «фармакокинетика» введен доктором Ф. Достом в 1953 г. Однако начало развития фармакокинетики как самостоятельного раздела общей фармакологии связывают с возникновением учения о гистогематических барьерах, предложенного Л.С. Штерн в 1918 г. Благодаря этому учению сложилось представление о существовании в организме жидкостей, относительно изолированных друг от друга.
В современной фармакокинетике исследуют перемещения и превращения ЛС в крови, лимфе, жидкости анатомических полостей (ликворе, плевральной, перикардиальной и т. д.) и межтканевой (илтерстициальной) жидкости. Попадая в какую-либо из них, ЛВ имеет ограниченную возможность проникновения в другую. Первая фармакокинетическая модель была предложена в 1919 г. В 30-е—50-е гг. Т. Теорелл и Е. Крюгер-Тимер разработали более сложные, в том числе и нелинейные модели. Упрощенно путь ЛВ в организме можно представить в виде схемы. С «кинетической» точки зрения организм принято рассматривать в виде совокупности сообщающихся отделов или камер. Камера (compartment) представляет собой ограниченный не изменяющийся во времени объем жидкости (ткани), в котором ЛВ распределено равномерно. Молекулы ЛВ проникают в различные отделы организма с разной скоростью. В кровь и межтканевую жидкость большинство препаратов попадает быстро, медленнее — в ткани и органы, имеющие хорошее кровоснабжение (печень, легкие, почки, мышцы, мозг), и гораздо медленнее — в кости, стекловидное тело, ногти, волосы. Различают энтеральные и парентеральные способы введения ЛС. При энтеральном способе препарат, прежде чем попасть в системное кровообращение, поступает в ПК. При парэнтеральном введении всасывание происходит, минуя пищеварительную систему. К энтеральным способам относятся пероральное (от лат. per os — через рот), оральное или сублингвальное (под язык) и ректальное (от лат. per rectum — через прямую кишку).
Парэнтеральные пути введения — трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, суб- арахноидальный, ингаляционный и некоторые др. Вслед за введением ЛС происходят абсорбция, распределение и выведение. Абсорбция — процесс перемещения ЛВ от места введения к месту обнаружения. Распределение — обратимое перемещение Л В от места абсорбции к месту обнаружения. Выведение — необратимое перемещение ЛВ от места обнаружения (метаболизм, почечная экскреция, желчная экскреция, выделение через легкие, потоотделение, лактацию). Физико-химические свойства лекарственных веществ и их фармакокинетика Все вещества, для того чтобы абсорбироваться, распределиться и экскретироваться, должны пересечь множество барьеров, главным образом, клеточных мембран. Пять основных механизмов перенесения ЛВ через биологические мембраны (пассивная диффузия, ускоренная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз и фагоцитоз) рассмотрены ранее (разд. 1.1.2). Для ускоренной диффузии и активного транспорта характерно участие соответствующих переносчиков. В связи с тем, что количество переносчиков ограничено, транспортные системы склонны к насыщению. Транспортеры стерео- и структурно специфичны.
Падение концентрации ЛВ в месте его обнаружения с увеличением дозы ЛС может быть обусловлено насыщением транспортной системы. Проникновение с участием транспортеров возможно только для веществ, имеющих строение, близкое к природным соединениям. Наиболее общим способом проникновения большинства синтетических ЛС является пассивная диффузия. Поскольку клеточная мембрана представляет собой двойной липидный слой, вещество для проникновения через мембрану должно растворяться в липидах. В мембранах также имеются малые поры, через которые проникают вода и растворенные в ней низкомолекулярные вещества. Количество таких пор зависит от типа тканей. Наилучшим индикатором того, как будет перемешаться вещество в организме, является величина его парциального коэффициента Р. Если ЛВ содержит способные к ионизации функциональные группы, то, согласно ЗДМ, слабое основание, помещенное в основную среду, будет существовать в недиссоциированной форме; аналогичная ситуация характерна и для слабой кислоты в сильнокислой среде. Неионизированные вещества обладают большей способностью проникать через двойной липидный слой. Таким образом, степень ионизации является показателем, определяющим количество неионизированной формы, проникающей через мембраны. Между рН среды, константой диссоциации и степенью ионизации существует взаимосвязь: Эти уравнения позволяют предсказать перемещения исследуемого вещества in vivo.
Фармакокинетические модели
Для количественного описания процессов абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ЛВ из организма используются специальные кинетические модели. Простейший вариант — линейные модели, когда все формализуемые процессы описывают кинетическими уравнениями первого порядка. Один из таких вариантов — однокамерная модель, в которой весь организм представлен как единое целое. На примере однокамерной модели удобно рассматривать основные фармакокинетические показатели, такие как объем распределения, клиренс, период полувыведения. Однако следует отметить, что лежащее в основе этой модели предположение о гомогенности распределения молекул ЛВ в организме является слишком упрощенным. Кинетическое поведение ЛВ более адекватно описывается с помощью двухкамерных или многокамерных моделей. Их схематическое изображение представлено на рис. 7.3. Математическое описание этих моделей приведено в изданиях. Многокамерные кинетические модели (однократное введение ЛВ): а) двухкамерная модель, внутривенное введение Л В, Cj — центральная камера (концентрация ЛВ в системном кровообращении), С2— концентрация ЛВ в периферических тканях, kJ2, Ц, — константы скорости проникновения и элиминирования ЛВ в камеру С2; б) двухкамерная модель, внесосудистое введение ЛВ из места А; в) трехкамерная модель, внутривенное введение С, — центральная камера, С 2 — концентрация первого метаболита в плазме, qm, q. — константы скорости метаболизма и элиминирования первого Метаболита, Ст2 — концентрация второго метаболита в плазме, гт, ге — константы скорости метаболизма и элиминирования второго метаболита
Добавить комментарий