Как уже было отмечено выше, мягкие лекарства являются активными аналогами известных JIB, которые после реализации специфического эффекта, дезактивируются ферментативно контролируемым путем, исключающим появление нежелательных метаболитов. Это особенно важно для JIC короткого действия, применяемых в хирургии (эсмолол), анестезиологии (ремифентанил) и кардиологии (ATI—2001). Однако пока мягкие лекарства не получили широкого распространения и используются, в основном, в качестве средств, подходящих лишь для местного применения. Методология создания JIB этого типа состоит в отборе базовых структур среди неактивных метаболитов высокоэффективных JIC и модификации их в направлении «восстановления» активности, но не путем возврата к исходной структуре. В большинстве случаев такие попытки имеют ограниченный успех.
Одними из немногих удачных примеров являются местное противовоспалительное средство флукортин бутил — эфир неактивного метаболита фторкортолона и лотепрендол этабонат — мягкий аналог гидрокортизона, нашедший применение в офтальмологии. Стартовой структурой в дизайне стала неактивная кортиеновая кислота. Ее превращение в эфир привело к 20-ти кратному увеличению терапевтического индекса (ТИ = ЛДЕД по сравнению с гидрокортизоном. В 1986 г. возникла идея объединить подходы в дизайне JIB, связан ные с про- и мягкими лекарствами. Цель данной концепции — обеспечить вводимому в организм веществу предсказуемую энзиматическую трансформацию в мягкое лекарство по месту действия, а затем дезактивировать его, избежав высокотоксичных метаболитов.
Примером успешного воплощения этой идеи может служить использование для цитостатика трифлуридина в «транспортных» целях уже рассмотренной ранее N-метилдигидропиридин — N-метилпиридиниевой ред- окс-системы. Этот препарат применяется в химиотерапии злокачественных опухолей, локализованных в ЦНС. Соединение сильно полярно, поэтому не проникает через ГЭБ. Введение в структуру остатков N-метилдигидропиридин-З-карбоновой итриметилуксус- ной кислот обеспечивают проникновение вещества А в ЦНС. Уже преодолев ГЭБ, оно окисляется в высоко полярное пиридиниевое производное В, не способное элиминировать из ЦНС. Пиримидиний- трифлуридин Г — мягкое пролекарство, из которого медленно высвобождается активный трифлуридин. Частично гидролизованные восстановленная Б и окисленная Г формы в сыворотке крови и мозговой жидкости распределяются следующим образом: Определенные надежды в плане создания JIC, эффективного в лечении глаукомы, до недавнего времени связывали с адапроло- лом — мягким аналогом известного p-адреноблокатора мета- пролола, полученным в результате модификации структуры его основного метаболита. Однако на II стадии клинических испытаний (1995 г.) дальнейшая разработка адапролола была прекращена. Главными причинами неудач в конструировании мягких лекарств являются их низкая, по сравнению с прототипами, специфическая активность и метаболическая нестабильность.
Концентрация в плазме формы Б через 1 ч после внутривенного введения — 7.9 Следует отметить, что, несмотря на определенные успехи, практическая реализация подходов в усовершенствовании структур-лидеров, связанных с созданием пролекарств, сопряжена с рядом серьезных проблем. Многие специалисты скептически оценивают возможности данной методологии из-за сложностей, возникающих при подборе защитных групп, способных отщепляться от основной структуры в нужном месте, с нужной скоростью, не привнося при этом в организм токсичных промежуточных продуктов, таких как формальдегид, алифатические кислоты и др.
Токсикологические критерии выступают на первый план, если предполагается длительное применение препарата в больших дозах. Идти по пути создания пролекарства целесообразно в том случае, когда присутствие в структуре какого-либо из высокоактивных фармакофоров (амидиновой, гуанидиновой, фенольной группы) негативно сказывается на оральной биодоступности потенциального кандидата в ЛС. Безусловно, модификация такого фрагмента является одним из путей решения данной проблемы. Однако, для того чтобы выбрать правильное направление оптимизации структуры, необходимо установить точную причину слабой абсорбции, будь то низкая растворимость в воде, метаболическая нестабильность или др. факторы. Вряд ли стоит заниматься синтезом веществ, способных проникать через все биологические поля.
Добавить комментарий