Большинство ЛС, используемых для приема внутрь, представлены в виде твердых ЛФ (таблетки, капсулы, гранулы и т.п.), а не растворов. Поэтому количество лимитирующих факторов, препятствующих их усвоению, возрастает. Исследование эффективности абсорбции из различных ЛФ приводит к понятию биодоступности. Биодостунность в настоящее время определяют как относительное количество ЛВ, которое в неизмененном виде достигает системного кровообращения (степень биодоступности), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания).
Абсолютная биодоступность имеет место тогда, когда вся введенная доза ЛВ поступает в кровообращение и соответствует дозе, установленной при внутривенном введении этого же вещества. В том случае, когда невозможно осуществить внутривенное введение ЛС, проводят сравнение между двумя разными пероральными формами, а полученное при этом значение носит название относительной биодоступности [4, 6, 7]. Количественно биодоступность оценивают для одной дозы по максимальному уровню концентрации ЛВ в крови или плазме, времени наступления максимума концентрации и площади под кривой зависимости «концентрация ЛВ — время». Изменение концентрации ЛВ выражают уравнением: При этом график «а» соответствует простейшей однокамерной модели (см. также рис. 7.2 а), а график «5» — однокамерной модели с всасыванием (рис. 7.2 б). В фармакокинетических расчетах используют значение AUC (area under the curve) — суммарной площади под кривой концентрации ЛВ от момента его попадания в организм до полного удаления из него. Математически AUC представляет собой интеграл: Во многих случаях рассчитывают не полную площадь под кривой, а ее часть за определенный промежуток времени, как правило, равный интервалам между двумя последовательными введениями ЛС. Еще один важный параметр — среднее время удержания ЛВ в организме MRT (mean residence time) — представляет собой отношение: где AUMC (area under the moment curve) математически выражается как интеграл от произведения времени на концентрацию AUMC = jtCdt. При внутривенном введении среднее время удержания ЛВ обратно пропорционально константе скорости элиминирования: Если вещество в значительном количестве в неизмененном виде экскретируется с мочой, то эти данные также можно использовать для оценки степени биодоступности. При этом, оперируя параметрами AUC, абсолютную биодоступность определяют как: В полулогарифмических координатах зависимость «концентрация ЛВ — время», соответствующая внутривенному способу введения, имеет линейный вид (рис. 7.5 а). При этом тангенс угла наклона равен константе скорости элиминирования кс, а ордината точки пересечения прямой с осью Y — логарифму начальной концентрации ЛВ. В случае однокамерной кинетической модели с всасыванием, соответствующей пероральному способу введения ЛВ (рис. 7.5 б), 1пС0 находят как пересечение оси ординат с асимптотой к конечному участку графика, а константы поступления ЛВ в камеру к (см. также рис. 7.2 б) и элиминирования кс по тангенсам углов наклона асимптот, проведенных к начальным и конечным участкам графика в координатах С/С0 от t [5]. Следует подчеркнуть, что абсорбция может быть не полной по следующим причинам: • нестабильность вещества (например, гидролиз р-лактамного кольца антибиотиков пенициллинового ряда в кислой среде желудка); • недостаточное время пребывания на абсорбирующей поверхности кишечника; • метаболизм под действием микрофлоры кишечника; • метаболизм в кишечнике под действием пищеварительных Ф; • первичный метаболизм в печени; • биофармацевтические факторы. Метаболические превращения ЛВ до поступления его в системное кровообращение принято называть досистемным метаболизмом или «йт-ра-эффектом. Часть дозы, которая не подверглась досис- темному метаболизму и достигла системной циркуляции, определяется как произведение концентраций ЛВ, прошедших в неизмененном виде через разные отделы ПК и печень: Из изложенного выше следует, что невозможно установить биодоступность препарата, основываясь только на использовании меченного радиоактивными изотопами ЛВ. Следует иметь в виду, что вещество может быть абсорбировано на 100 %, а его биодоступность при этом будет равна 0, т. к. ЛВ подверглось первичному метаболизму в печени. При исследовании биодоступности очень важно использовать рациональные ЛФ, т.к. роль биофармацевтического фактора также чрезвычайно велика. Для абсорбции ЛВ важно, чтобы оно легко растворялось. Скорость растворения, зависящую от площ
ади поверхности растворяемого вещества и вязкости среды, принято выражать как: dC/dt = kS(C -С), где S — площадь поверхности растворяемого вещества, Cs — растворимость, С — концентрация в момент времени t, к — коэффициент, пропорциональный вязкости среды. Основным способом увеличения поверхности растворяемого вещества является повышение степени его измельчения путем уменьшения размеров частиц до 10 мм и менее — микронизация. Это повышает скорость растворения, следовательно, и биодоступность. Примером может служить гипогликемический препарат глибенкла- мид (4.12), для которого степень выраженности фармакологического эффекта существенным образом зависит от размера частиц, образующих таблетку. Однако иногда результат оказывается противоположным, т.к. микронизация способна вызвать агрегацию частиц, и в растворе или в процессе таблетирования такие мелкие частицы могут чрезвычайно плотно слипаться между собой. В отдельных случаях повышенное измельчение ускоряет разложение вещества в ПК. Использование аморфных порошков вместо кристаллических в производстве твердых ЛФ положительно сказывается на их растворимости. Часто желаемого результата можно достичь и путем перехода к солевым формам ЛВ. Какие же вещества имеют наибольшие шансы на удовлетворительный уровень биодоступности (содержание в крови не менее 40% от общей величины введенной дозы)? В первую очередь, те соединения, в структуре которых не более 5 протонодонорных и 10 протоно- акцепторных групп, мол. масса которых не превышает 500, и lgР находится в пределах (-1)-(+5). Это так называемое мнемоническое «правило 5» или принцип «лекарствоподобия» С.А. Lipinski. Таким образом, при пероральном способе введения оптимальными физико- химическими характеристиками можно признать наличие у вещества относительно небольшой мол. массы, умеренной липофильности и водорастворимости, а также средней способности к образованию Н-связей. Связь между мол. массой и биодоступностью некоторых широко применяемых в медицинской практике препаратов наглядно иллюстрирует рис. 7.6. Диаграмма составлена на основании данных, полученных для 286 препаратов, предназначенных для перорального применения. Ниже уровня 40% расположено 118, выше — 168 ЛВ, т. е. 59% всех исследованных препаратов. Мол. масса большинства из них находится в пределах 250—400 ед. массы. Среди исследованных ЛВ низкой биодоступностью обладают: оксациллин (33%), анаприлин (26%), спиронолактон (25%), лизиноприл (25%), норфлоксацин (35%), пентоксифиллин (33%). Средний уровень выявлен у вольтарена (54%), ранитидина (52%), ци- метидина (62%), фуросемида (60%), ампициллина (62%), каптоприла (65%). Высокая биодоступность присуща левомицетину (75—90 %), индометацину (98%), а 100 % отмечена у фенобарбитала, ацетилсалициловой кислоты, триметоприма, сульфаметоксазола, кофеина [9]. Рассматривая такие понятия как абсорбция и биодоступность, следует еще раз подчеркнуть, что фармакологический профиль ЛВ тесно связан с его фармакокинетическими показателями. Следовательно, если специфическое действие перорального средства реализуется за счет связывания с рецептором или блокирования какого- либо Ф, находящихся во внутренних органах, ЦНС, крови и т. п., то эффективность такого препарата во многом определяется его биодоступностью. Однако существует ряд ЛВ, для которых эффективная абсорбция из ПК нежелательна. Это кишечные дезинфектанты и ингибиторы ряда пищеварительных Ф. К последним относятся ингибиторы а-глюкозидазы — акарбоза и гастроинтестинальной липазы — орлистат, местом действия которых является кишечник.
Абсорбция из ПК чрезвычайно низка. При однократном приеме орлистата внутрь в дозе 800 мг максимальная концентрация его в плазме не превышает 5 нг/мл. Он не кумулирует при многократно повторяющемся введении, при этом концентрация препарата в неизмененном виде в плазме не превышает 1% от общей дозы. Такие фармакокинетические свойства орлистата позволяют избежать нежелательного влияния на активность печеночных липаз, которые структурно близки к гастроинтестинальной липазе [10]. Таким образом, слабое всасывание веществ, реализующих свои специфические эффекты исключительно в ПК, является преимуществом.
Добавить комментарий