Фармакокинетические исследования являются неотъемлемой частью программы клинических испытаний кандидатов в JIC. Например, при изучении нового гипогликемического препарата глимепи- рид (4.14) в клинике у 100 здоровых добровольцев было установлено, что при внутривенном введении в дозе 1 мг Vd = 8.8 л, CL = 48 мл/мин. Глимепирид имеет низкую растворимость — 0.03 мг/л при рН = 1.2 и 7.4 мг/л при рН = 7.4; Р(октанол/вода) = 100 или lg Р~ 2 при рН = 7.0, рКг = 6.2. Препарат легко связывается с альбумином плазмы, количество не связанного вещества менее 1%. Биодоступность при пероральном введении составляет 97%. Пик концентрации глимепирида в плазме отмечается через 2—3 ч. Фармакокинетика препарата носит линейный характер, т. е. разброс между значениями величины AUC для разных доз незначителен и связан, главным образом, с низкой растворимостью вещества.
Различий в фармакокинетических показателях между пациентами; страдающими ИНЗСД, и здоровыми добровольцами не отмечено. Глимепирид не кумулирует при повторных введениях. При однократной дозе 2—8 мг t1/2 для него составляет 5.2— 7.2 ч, а при повторном применении доз 4—8 мг этот показатель увеличивается до 7.8—8.8 ч. Длительный период полувыведения обосновывает целесообразность однократного приема препарата в течение 24 ч [13]. Фармакокинетические показатели некоторых антидиабетических препаратов [13] Фармакокинетические показатели четырех антидиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) можно сравнить с помощью данных, приведенных в табл. 7.2. Показательными для освещения роли фармакокинетических исследований являются Впервые антиангинальный эффект был выявлен у изоамилнитрита в 1857 г. Позже предположение о том, что нитроэфиры алифатических спиртов должны обладать таким же фармакологическим действием, оправдалось, и в арсенале сердечно-сосудистых средств появились все перечисленные выше препараты. Несмотря на то, что они используются в медицинской практике очень давно, механизм их действия стал понятен только после того, как в середине 80-х гг. XX в. была установлена роль оксида азота — N0 в контроле васкулярного тонуса (см. также разд. 4.2, рис. 4.3). Сейчас полагают, что действие нитратов обусловлено, в первую очередь, тем, что они являются донорами N0. За счет этого происходит расширение арте- риол и снижается периферическое сосудистое сопротивление.
Кроме того, они экономизируют работу сердца, уменьшают потребность миокарда в кислороде [14, 15]. По химическому строению соединения (7.2) — (7.6) являются эфи- рами алифатических спиртов и азотной (изоамилнитрит — азотистой) кислоты. Все они обладают высокой липофильностью, что определяет их быстрое и практически полное всасывание через мембраны не только слизистых оболочек полости рта и ПК, но также и при нанесении на кожу. После приема внутрь и абсорбции большинство нитратов претерпевает первичный метаболизм в печени под действием нитратредуктазы. Поэтому для обеспечения терапевтического уровня концентрации в системном кровообращении применяют специальные пролонгированные ЛФ этих веществ. В табл. 7.3 приведены некоторые фармакокинетические показатели нитратов, которые позволяют сравнивать биодоступность, длительность действия и др. характеристики не только различных веществ, но и разных ЛФ одного и того же ЛВ. В случаях сублингвального, буккального (аппликация на слизистую десны или щеки), аэрозольного или внутривенного введения рассматриваемые вещества сразу попадают в системный кровоток и достигают мишеней — коронарных и системных сосудов, при этом почти не разрушаясь в печени, т. к. только около 15% объема сердечного выброса приходится на кровоснабжение печени. Использование транс- дермальных форм нитратов обеспечивает медленное высвобождение JIB, что также позволяет добиться максимального эффекта при минимальной инактивации в печени. Изучение фармакокинетики изосор- бида динитрата позволило выявить его активный метаболит — 5-моно- нитрат. Последний не метаболизируется в печени и имеет более продолжительный, чем динитрат, период полувыведения, что позволяет использовать его в качестве эффективного перорального средства для профилактики приступов стенокардии и поддерживающей терапии при хронической ИБС. Аналогичными свойствами обладает и эринит. Блокаторы Са2+-каналов — верапамил, дилтиазем, ни- федипин и др. — также широко применяются при хронической ИБС для профилактики приступов стенокардии. Блокирование этими препаратами потенциал-зависимых Са2+-каналов.
Добавить комментарий