Дозировка препарата. С увеличением концентрации J1B метаболизирующая ферментная система способна насыщаться. Это может привести к альтернативным путям превращения препарата, к значительному росту концентрации как самого J1B, так и его активных или токсичных метаболитов. Так, парацетамол (8.6) при применении его в терапевтической дозе выводится из организма в виде легко удаляемых сульфатного и глюкуронидного конъюгатов. При более высоких дозах наблюдается насыщение ферментных систем печени, в результате чего, наряду с названными метаболитами, образуются хиноидные производные под воздействием CYP2E1, а на их основе — трудновыводимые токсичные глютатионовые и белковые конъюгаты . Значительная передозировка приводит к гепато- и нефротоксическим эффектам за счет накопления токсичных продуктов в печени и почках.
Сведения такого рода крайне важны для интерпретации фармакодинамических и токсикологических данных. Путь введения препарата. При пероральном пути введения ЛС его биодоступность во многом зависит от способности претерпевать до- системный метаболизм («first-passd-эффект). Примером вещества с чрезвычайно высоким «first-passfr-эффектом является анальгетик меп- тазинол (8.14). Он претерпевает досистемный метаболизм и выводится в виде глюкуронидов. Этого можно избежать, если вещество вводить ректально в виде суппозиториев. При этом ЛВ всасывается в той части кишечника, из которой не попадает в портальную вену и печень, что позволяет достичь большей концентрации в крови при одинаковых дозах. При введении per os в дозе 50 мг максимальная концентрация в крови составляет < 0.01 мкг/мл, при введении per rectum в той же дозе Стах равна ~ 0.05—0.2 мкг/мл [22]. Видовая специфичность метаболизма. Существуют количественные различия в I фазе метаболизма среди различных видов млекопитающих. Эти различия часто трудно предсказать и интерпретировать. Однако общий вывод таков: у человека метаболические процессы, связанные с CYP450, протекают в 20 раз медленнее, чем у крыс, и в шесть раз медленнее, чем у собак. Ряд качественных отличий имеется и на II фазе метаболизма. Так, у собак нет способности ацилировать ароматические амины и они более чувствительны к фармакологическим и токсическим эффектам препаратов, содержащих такие фрагменты; кошачьи лишены способности образовывать глюкуроновые конъюгаты; и только приматы образуют аминокислотные конъюгаты с глутамином. Существуют также видовые различия в способности к экскреции: у человека вещества с мол. массой до 500 выводятся через желчевыводящие пути, а у крыс и собак это наблюдается в случае веществ с мол. массой до 350.
Половые различия. Отмечается разница в метаболических путях у особей мужского и женского пола, что особенно характерно для грызунов, в частности, для крыс. Так, самцы впадают в сон при значительно больших концентрациях гексабарбитала, чем самки. Это обус ловлено половым диморфизмом в активности изозимов CYP450 у данного вида животных, что, в свою очередь, проявляется в способности самцов инактивировать названный препарат путем алифатического гидроксилирования. У других биологических видов половые различия в метаболизме разных JIB менее выражены. Возрастные различия. Эта важная составляющая метаболизма JIB лучше всего изучена у человека. В клинических испытаниях препаратов обычно участвуют лица 18—45 лет. С возрастом печень и другие органы обычно утрачивают способность к некоторым метаболическим реакциям. В результате JIB, биодоступность которых снижена за счет «first-pass-эффекта, попадают в системное кровообращение у лиц пожилого возраста в гораздо большей концентрации, чем у молодых [25, 26]. Чтобы избежать побочных эффектов, часто используют уменьшенные дозы JIB. Наглядным примером возрастных различий в метаболизме служит имипрамин, для которого зарегистрированы следующие фармакокинетические показатели — у здоровых добровольцев младше 40 лет: CL — 950 мл/мин, t1/2 —17 ч, Стах— 10—20 нг/мл; у лиц старше 70 лет: CL — 570 мл/мин, г — 30 ч, С — 40—45 нг/мл [2]. Подобные различия в метаболизме отмечены также при пероральном применении антагонистов Са2+-каналов — производных 1,4-дигидропи- ридина, диазепама, пропранолола, верапамила, лабеталола, теофил- лина, амитриптилина и некоторых др. Проблема возрастных различий в фармакокинетике ЛС приобретает особую актуальность в связи с увеличением продолжительности жизни в развитых странах.
На рубеже XXI в. около 20% населения планеты составляют люди старше 65 лет. Они являются потребителями – 25% всех назначаемых в мире JIC, причем большинство пожилых людей ежедневно принимают по несколько препаратов, что также увеличивает риск проявления нежелательных побочных эффектов. Различия в фармакокинетике JIC имеют место и в неонатальном возрасте. Печень новорожденных неспособна метаболизировать многие JIB. Например, невозможна конъюгация антибиотика левомице- тина с глюкуроновой кислотой, что приводит к накоплению препарата и проявлению токсического эффекта (в данном случае кардиоваску- лярного), получившего название «синдром серых младенцев».
Кроме того, у детей в грудном возрасте имеется незрелость некоторых систем почечных канальцев (что лимитирует процесс фильтрации) и значительно снижен почечный кровоток — в почки поступает только 5% сердечного выброса по сравнению с 20—25% у взрослых. В результате процессы экскреции JIC у младенцев замедлены, что приводит к повышению концентрации в крови как самих препаратов, так и их метаболитов и развитию нежелательных эффектов [25—27, 30]. Заболевания. У пациентов с заболеваниями печени отмечаются существенные изменения в кинетике тех препаратов, которые экск- ретируются в виде метаболитов. Например, пропранолол и нифеди- пин обладают повышенной биодоступностью у больных с нарушениями функции печени из-за сниженного «АгеЬразБэффекга, кроме того, увеличивается и период полувыведения этих ЛС из организма. При заболеваниях печени может быть снижено превращение про- лекарств в активные формы. Однако предсказать такие изменения крайне сложно. Взаимодействие лекарств. Одновременное использование нескольких препаратов может приводить к изменению их метаболизма. Происходит указанное из-за взаимодействия ЛВ с одними и теми же ферментными системами. При этом в одних случаях метаболизм замедляется, в других — ускоряется. Кроме того, некоторые препараты (барбитураты, рифампицин, спиронолактон), а также вещества, способные проникать в организм из окружающей среды (галогенсодержащие инсектициды), являются индукторами микросомальных ферментов печени, включая и оксигеназы (см. табл. 8.2). Это повышает продукцию метаболитов и усиливает побочное действие некоторых Л В за счет их активных метаболитов. Механизм такого повышения активности Ф печени пока недостаточно изучен.
Состав пищи. Существенное влияние на фармакокинетические параметры и метаболизм ЛС оказывают количество потребляемой пищи и ее состав. В частности, отмечено, что богатая перцем чили «мексиканская диета» снижает абсорбцию ацетилсалициловой кислоты в желудке. Связано это с тем, что капсаицин, присутствующий в перце, стимулирует желудочную секрецию, что, в свою очередь, приводит к увеличению объема жидкости в желудке и повышению скорости высвобождения его содержимого. Японская кухня также существенно отличается от традиционной европейской. В ней преобладают углеводы, меньше белков и совсем мало жиров. Более чем у 50% японцев старше 50 лет снижена кислотность желудочного сока. Это неизбежно сказывается на биодоступности ЛВ, всасывание которых зависит от рН в желудке, например, метронидазола. Ингибирование отдельных изоформ CYP450 некоторыми природными соединениями, присутствующими в пище, приводит к изменению метаболических путей ряда ЛВ. Установлено, что один из компонентов сока грейпфрутов — фуранокумарин бергамоттин — необратимо связывает CYP3A4. В результате биодоступность таких препаратов как фелодипин (антагонист Са2+-каналов), диазепам, ми- дазолам, карбамазепин (анксиолитики), ловастатин, симвастатин (ингибиторы HMG-CoA) и некоторых др. повышается на 50% за счет снижения их досистемного метаболизма. При этом отмечен ряд побочных эффектов, обусловленных увеличением концентрации ЛВ в крови и тканях.
Генетические факторы. Метаболическая «судьба» препарата во многом зависит от экспрессии изозимной системы CYP450. У 10% населения отмечена неспособность организма гидроксилировать отдельные виды веществ Ф семейства CYP2D6, что приводит к большому количеству побочных эффектов. Первоначально генетический полиморфизм был выявлен в отношении такого ЛС, как дебризохин. Позже удалось установить, что у лиц со сниженным метаболизмом дебризохина наблюдается такой же эффект в отношении более чем 20 других препаратов, в том числе p-адреноблокаторов, антидепрессантов, антиаритмических средств, опиоидов и др. На основании этих исследований были классифицированы медленный и быстрый фенотипы. Существуют генетические различия и в немикросомальных формах мет
аболизма. Впервые это было установлено на примере N-ацетилирования изониазида и связано с активностью N-ацетил- трансферазы. Аналогичное явление наблюдается и при метаболизме дапсона. Низкий уровень N-ацетилтрансферазы отмечен у 60% шведов, в то время как у эскимосов Канады, напротив, уровень этого Ф высок.
Методы изучения метаболизма
Метаболические превращения препаратов изучают с помощью нескольких методов: • измерение общей радиоактивности с включением радиоактивной метки (,4С, 3Н, 35S); • экстракция и хроматографическое разделение (ТСХ, ВЭЖХ и ВЭГХ); • специфические аналитические методы, разработанные специально для данного препарата и его возможных метаболитов; • ЯМР и масс-спектрометрия. Использование препаратов с радиоактивной меткой дает возможность оценить все количество связанных с ним материалов в комплексной смеси эндогенных веществ в биологических образцах.
Комбинация экстракционных и хроматографических методов позволяет определить степень метаболизма. Таким путем метаболиты можно накопить, выделить, очистить и установить их строение спектральными методами. Прямой ЯМР-анализ образцов биологических жидкостей (плазмы, мочи и др.) позволяет выявить минимальное количество ЛВ или его метаболитов. Для концентрирования образцов используют метод замораживания и высушивания с последующим растворением в D20. Метаболизм можно исследовать in vitro и in vivo. Для оценки потенциальной судьбы соединений на стадии раннего отбора кандидатов в ЛС используют печень экспериментальных животных, например, культуру гепатоцитов, микросомы. Таким способом выявляют метаболиты разных, но близких по структуре веществ с тем, чтобы определить возможный характер их превращений в организме человека. Специфические аналитические методы, разработанные для препарата и его метаболитов, позволяют измерить их концентрацию в биологических жидкостях и, следовательно, исследовать фармакоки- нетику ЛВ. 8.5. Роль сведений о метаболизме в конструировании лекарственных средств Сведения о метаболизме ЛС оказывают существенную помощь в его разработке. Так, низкая биодоступность, обусловленная низкой абсорбцией или интенсивным «flrst-pass-эффектом in vivo, может приводить к низкой активности вещества, демонстрирующего высокую активность in vitro. Например, большинство антибиотиков цефа- лоспоринового ряда являются полярными соединениями с низким значением [g/> при физиологических значениях рН и, следовательно, слабо абсорбирующимися из ПК. Эта проблема может быть разрешена путем формирования на основе этих веществ подходящего эфира, являющегося пролекарством. Последнее лучше абсорбируется и, гидролизуясь в ходе первичного метаболизма в кишечнике или печени, высвобождает активный компонент — собственно ЛВ. Если быстрый метаболизм ограничивает фармакодинамику соединения, модификация структуры должна проводиться в направлении снижения этого эффекта. Такой подход был реализован в дизайне антагонистов р-адре- норецепторов при модификации метопролола в бетаксолол. Для отбора более стабильного соединения использованы результаты изучения метаболизма, полученные in vitro на гомогенатах печени и микросомах экспериментальных животных.
Добавить комментарий