Согласно теории J. Ferguson (см. разд. 2.1) в зависимости от величины термодинамической активности a, J1B можно разделить на структурно неспецифические (0.01 <а<) и структурно специфические (я<0.001). Последние действуют в малых концентрациях и обычно имеют определенные места связывания в организме — рецепторы (от лат. receptio — восприятие). Клетки, как правило, содержат большое количество различных мембранных, цитоплазматических и ядерных рецепторов БАВ: ионные каналы, ферменты, нейромедиаторы, транспортные системы и гены. Они необходимы организму для нормального функционирования и адекватного реагирования на изменения внешней и внутренней среды и, в конечном счете, для поддержания гомеостаза.
Наличие у живых существ органов, воспринимающих внешние сигналы, было отмечено учеными еще в глубокой древности. Однако понимание роли рецепторов как внутренней системы «органов чувств», позволяющей организмам адаптироваться к окружающей среде, стало складываться только в середине XIX в. Впервые наличие специфических мест связывания БАВ установил Bernard в опытах с кураре [1]. Несколько позже (в начале XX в.) существование в клетках так называемых «рецепторных субстанций» выявил J.N. Langley [2]. Изучая действие атропина и пилокарпина на секрецию слюны, а также никотина на сокращение скелетных мышц, исследователь обнаружил, что фармакологический эффект имеет место только при аппликации этих алкалоидов на участки клеточной поверхности с небольшой площадью. J.N. Langley также установил, что кураре блокирует эффект никотина, т. е., в современном понимании, выступает антагонистом рецепторов никотина (одного из подтипов холинорецепторов). Н.Н. Dale в 1906 г. применил эту концепцию для объяснения фармакологической активности алкалоидов спорыньи. Однако основоположником рецепторной теории действия лекарств следует признать P. Ehrlich (1907 г.). Он же впервые ввел термин «рецептор». В результате изучения избирательности действия синтетических красителей и мышьяксодержащих соединений на живые клетки P. Ehrlich сформулировал основной постулат: «corpora поп agun nisi fixata» — «вещества не действуют, если не фиксируются». Это обобщение стало теоретической базой химиотерапии [3]. P. Ehrlich предполагал, что клетки содержат так называемые боковые ветви, или рецепторы, в результате селективного взаимодействия с которыми J1B индуцируют свой эффект. Согласно этой теории, лекарство имеет два структурных фрагмента, один из которых — гаптофорная область — соединяясь с рецептором, позволяет тем самым другому фрагменту — эргофорной или токсофорной области — осуществлять биологический ответ. Несмотря на то, что детали этой концепции были пересмотрены и уточнены (в настоящее время эргофорный фрагмент рассматривается не как лиганд, а как часть рецептора), многочисленные исследования подтвердили правильность теории P. Ehrlich о рецепторах как участках тканей, селективно связывающих JIB и опосредующих реализацию их фармакологических эффектов.
Настоящая глава посвящена рассмотрению химической природы рецепторов как макромолекул — мишеней JIB, в ней также даны общие представления о кинетике взаимодействия лекарство — рецептор. Общие и частные вопросы рецепторологии как одной из важнейших концепций современной фармакологии изложены в большом количестве монографий, обзоров и оригинальных статей [4—20]. Из доступных отечественному читателю источников, наиболее подробно теоретические основы рецепции рассмотрены в пособиях и монографиях [4—8].
Во многих из вышеперечисленных работ даны определения понятию «рецептор». В обобщенном виде его можно сформулировать следующим образом: рецептором может быть любая высокомолекулярная конформационно подвижная биоструктура, специфически связывающая химическое соединение (лиганд; лекарство) на поверхности или внутри клетки и трансформирующая полученную информацию в биологический ответ. К таким макромолекулам относятся белки и нуклеиновые кислоты. Специфическое взаимодействие лиганда с рецептором следует отличать от неспецифического связывания эндогенных или экзогенных БАВ с белками плазмы крови или мукополисахаридами соединительной ткани. Белковые структуры такого типа получили название «молчащих» рецепторов. В результате связывания с ними не реализуются никакие эффекты. Плазменные белки количественно, а не качественно влияют на проявление эффектов JIB.
Добавить комментарий