Множество биохимических реакций протекает не только в растворах, но и на поверхностях мембран, на границах раздела фаз. Присутствующие в организме макромолекулы также обладают развитой поверхностью. Так, 1 мл плазмы содержит белки, поверхность которых составляет 100 м2. Мембраны играют важнейшую роль в функционировании клеток, в том числе бактериальных и грибковых. Поэтому любой агент, способный разрушить мембрану или вмешаться в ее функции, является потенциальным бактерицидным средством. Рассмотренное нами ранее бактерицидное действие спиртов основано на повреждении мембран и приводит к быстрой потере содержимого цитоплазмы бактериальной клетки.
Фенол и крезол обладают бактерицидным эффектом не только потому, что денатурируют белки, но и действуют как поверхностно-активные вещества (ПАВ), благодаря полярности и наличию гидроксильных групп. Их активность повышается с ростом боковых алкильных цепей, как это наблюдается в случае л-гексилрезорцинола (2.25). Катионные ПАВ типа цетил-триметиламмоний хлорида (2.26) более эффективны, чем анионные мыла. Неионные ПАВ, например, тритон Х-100 — (полиэтиленгликоль)10-я-изооктилфениловый эфир — обладают мягким эффектом, способствующим диспергированию мембран. Он используется в качестве хирургического дезинфицирующего средства. Хлоргексидин (2.27) — производное хлорфенилбигуанидина — в этом смысле очень эффективен: в концентрациях 10—100 мкг/мл он вызывает разрушение мембран и выход содержимого цитоплазмы из бактериальных клеток.
К числу мембраноактивных относятся и некоторые противогрибковые средства. Отдельные виды Streptomyces продуцируют макроцик- лические соединения, содержащие в своей структуре несколько двойных связей. Примером может служить антибиотик амфотерицин В (2.28) и близкий ему по структуре нистатин (2.29). Взаимодействуя с молекулами стероидов, входящими в состав мембран микроорганизмов, эти антибиотики объединяются по 5—10 молекул и образуют поры, подобные ионным каналам, через которые ионы К+, сахара и белки покидают клетку, тем самым приводя ее к гибели. Азольные фунгицидные агенты кетоконазол (2.30), клотрима- зол (2.31) и миконазол (2.32) также способствуют дестабилизации мембран, но уже путем ингибирования синтеза эргостерона. Еще одна группа веществ, интересная своими поверхностно- активными свойствами, носит название ион-проводящих антибиотиков или ионофоров. Некоторые бактерии продуцируют вещества, которые, включаясь в липидный слой мембран, ускоряют транспорт ионов, в частности, К+. Примером может служить антибиотик валиномицин (2.33). Этот циклический пептидный лактон состоит из трех молекул /-валина, D-a-гидроксивалериановой кислоты и /-лактата. Высоко поляризованные СО-группы располагаются внутри кольца, в то время как алкилы оказываются вне его. Таким образом, полярное внутреннее кольцо окружает ионы К+, а снаружи возникает гидрофобный слой. Селективность к ионам К+ по сравнению с ионами Na* составляет 104:1, и ускорение проводимости К+ через мембраны наблюдается при концентрациях ниже 10~9 М. Еще одним примером каналообразующего антибиотика является грамицидин А — пептид, состоящий из 15 аминокислотных остатков. Он индуцирует перенос через мембрану протонов, ионов щелочных металлов, ионов таллия при концентрациях менее 10~10 М. Эти вещества не получили распространения в медицинской практике, т.к. действуют на клетки млекопитающих так же, как и на бактериальные, но они служат удобными моделями для изучения явления транспорта через мембраны. Синтетическими ионофорами являются краун-эфиры (2.34, 2.35) и криптанты (2.36). Некоторые из них обладают интересными фармакологическими свойствами, т.к. способны влиять на транспорт ионов Ca2+, что, в свою очередь, сказывается на коронарном кровотоке, диурезе, частоте сердечных сокращений (ЧСС). Многие из этих веществ способны связывать радионуклиды. Однако их медицинское применение ограничивает высокая токсичность.
Химическое связывание и биологическая активность
Связывание малых молекул лекарств с биологическими субстратами может быть обратимым и необратимым. Обратимое связывание подразделяют на несколько типов в зависимости от вида связей, обеспечивающих взаимодействие. В табл. 2.4 приведены типы межмолекулярного связывания и соответствующие им значения энергии. Дисперсионное или Ван-дер-Ваальсово взаимодействие существует между всеми видами атомов, в том числе и инертных газов, что свя зано с возникновением мгновенных диполей, образуемых электронной оболочкой и положительно заряженным ядром при сближении атомов. Ван-дер-Ваальсовы силы резко ослабевают с увеличением расстояния R между частицами и пропорциональны 1 /R6. Несмотря на то, что энергия дисперсионного связывания мала, при наличии большого числа близко расположенных групп атомов она может составить значительную величину. Так, сила притяжения между —СН2- группами в липидных слоях мембран составляет 33 кДж/моль, что приводит к упорядочению в расположении молекул. Введение в такую углеводородную цепь двух двойных связей, имеющих -расположение, приводит к снижению энергии взаимодействия до 10— 12 кДж/моль. Наличие полярных липофильных заместителей, напротив, повышает дисперсионное взаимодействие, что сказывается на фармакологической активности. Как отмечалось ранее, галотан (2.9) и метоксифлуран (2.10) более эффективные анестетики, чем неполярные ксенон и циклопропан, т. к. они прочнее связываются с липидами в нейронах.
Добавить комментарий