Термодинамическая активность Хе несколько ниже 0.01. Несмотря на то, что это очень эффективный анестетик, он не нашел применения из-за высокой стоимости. Оксид азота (2.5) или «веселящий газ» — один из старейших анестезирующих агентов. Английский химик Деви (1779 г.) обнаружил, что вдыхание N20 может привести к потере сознания. Уэллс (1844 г.) в США применил оксид азота для обезболивания при удалении зубов. В связи с тем, что липофильность N20 ниже, чем у Хе, для достижения с его помощью наркоза необходимо, чтобы концентрация газа в дыхательной смеси была не менее 70%.
С липофильностью связана и скорость элиминирования анестетика из организма. Оксид азота, благодаря высокому значению его парциального давления в крови, элиминирует чрезвычайно быстро. Он не создает глубокой анестезии, поэтому используется исключительно для коротких операций. Преимуществом N20 является то, что он не связывается в тканях и не образует метаболитов. Углеводороды также обладают наркотическим эффектом, выраженность которого возрастает в ряду метан — гептан, а затем снижается из-за низкой растворимости в воде.
Наркотическое действие возрастает с увеличением кратности связей (этан<этилен<ацетилен). Замена атомов водорода на полярные СООН- и ОН-группы снижает анестезирующий эффект, а введение липофильных заместителей (CI, F) повышает активность. Циклопропан (2.6) как мошный ингаляционный анестезирующий агент используется с 1933 г. Однако он оказывает негативное действие на сердце и взрывоопасен. Галогенуглеводороды — хлороформ (2.7) (использовался с 1847 г.) и хлористый этил (2.8) (использовался с 1894 г.) дольше всего применялись в медицинской практике. В настоящее время они вытеснены менее токсичными анестетиками — галотаном (2.9), метоксифлураном (2.10) и три- хлорэтиленом (2.11). В ряду галогенпроизводных наркотический эффект возрастает с увеличением атомного объема: F<CKBr<I. Однако повышение реакционной способности в этом же ряду делает невозможным медицинское применение иодпроизводных. Известно также, что увеличение количества атомов хлора повышает токсичность веществ. Хлороформ, например, оказывает негативное действие на почки и печень. Комбинация же нескольких атомов разных галогенов способствует росту анестезирующей активности. Широкое распространение в современной анестезиологии получил гало- тан (2.9), вошедший в медицинскую практику в 1956 г. Он обладает мощным эффектом (в 1.5—2 раза превышает активность хлороформа и в 4 раза — диэтилового эфира), который наступает быстро (2—10 мин) без фазы возбуждения и не сопровождается серьезными побочными эффектами. Однако галотан нельзя использовать при заболеваниях печени, гипотонии и аритмии, главным образом, из-за образования высокотоксичных метаболитов (см. разд. 8.1, рис. 8.7). Алифатические простые эфиры, подобно низшим алканам, оказывают депремируюшее действие на ЦНС. Здесь справедливы те же корреляции «структура — действие», что и в ряду углеводородов. Введение атомов галогенов в состав молекул эфиров способствует сохранению активности и снижает взрывоопасность.
Диэтиловый эфир (2.12) обеспечивает медленную индукцию наркоза, медленный выход из него и глубокую анестезию. Обладает раздражающим действием на слизистую дыхательных путей, взрывоопасен. В настоящее время в хирургической практике не используется. Среди анестетиков для внутривенного введения следует отметить гетероциклические производные — барбитураты: тиОпентал (2.13) и метогекси- тал (2.14). Первое соединение этого ряда, нашедшее применение в медицине — барбитал (2.15), было получено Фишером и Мерингом в 1903 г. Исследования связи «структура — действие» показали, что смещение гипнотических свойств (а именно они определяют фармакологический профиль этих веществ) в направлении наркотической активности достигается заменой кислорода на серу во 2-ом положении пиримидинового кольца и N-метилированием. Примерами таких структур как раз и являются вышеупомянутые тиопентал и метогекситал. Тиопентал относится к ультракоротким анестетикам, т. к. наступление эффекта и выключение сознания наступают через несколько секунд после введения вещества. Выход из этого состояния замедлен, поскольку тиопентал накапливается в жировой ткани, тогда как ингаляционные анестетики выводятся из организма через легкие. Липофильность метогекситала выше, чем у тиопен- тала, т. к. в структуре имеется N—СН3 группа и непредельные связи в боковой цепи. Наличие ненасыщенных фрагментов способствует быстрому окислению и выведению метаболитов, поэтому метогекситал можно использовать в широком диапазоне доз, что особенно важно в хирургической практике. Способность барбитуратов к накоплению в жировой ткани повышает риск передозировки. С фатальными последствиями превышения доз этих препаратов столкнулись американские врачи во время событий на военной базе Пёрл-Харбор в годы Второй мировой войны: число летальных исходов вследствие применения барбитуратов для общей анестезии превысило количество жертв от ранений. Как правило, инъекционные анестетики комбинируют с ингаляционными, что обусловлено снижением доз обоих компонентов. Существенным недостатком внутривенных анестетиков является сложность контроля за глубиной и продолжительностью наркоза. Следует отметить, что эффект длительного действия барбитуратов опосредован через рецепторы у-аминомасляной кислоты (ГАМК), а не только путем влияния на мембраны нейронов [9]. Неспецифическим антагонистом барбитуратов является производное глу- таримида (2.16), обладающее аналептическим (стимулирующим ЦНС) эффектом, которое и применяют при отравлениях этими веществами. Селей в 1941 г. изучая фармакологические свойства стероидов, открыл важную особенность — наряду с гормональным действием некоторые из них проявили наркотический эффект. Первым препаратом, получившим клиническое применение, был предион (2.17) — производное прогестерона, лишенное гормонального действия. В настоящее время используются альфаксалон (2.18) и альфадалон (2.19). Они активнее предиона в 13 раз. В рассматриваемых веществах За-ОН группа аксиальна, а ЗР-эпи- мер с экваториальной ОН группой неактивен. Д16-Альфаксалон с экваториальной боковой цепью у С—17 выступает как антагонист альфаксало- на. К положительным качествам стероидных анестетиков следует отнести отсутствие стадии возбуждения, достаточную мышечную релаксацию, относительно быстрое пробуждение и низкую токсичность [2,8]. Кроме выше перечисленных, в медицинской практике в качестве общих анестетиков применяются производные эвгенола (сомбревин, 2.20), цикло- генксиламина (кетами н, 2.21), а также соединения из разных групп: мидазо- лам (2.22), этомидат (2.23), этоксадрол (2.23). Наряду с наркотическим действием они обладают гипнотическим или анальгезирующим эффектами [8]. В чем же состоит механизм общей анестезии? Попытки объяснить связь между разнообразными структурами анестетиков и их наркотическими свойствами существуют со времени Овертона и Мейера, Фергюсона и Мю- линса. Последний утверждал, что молекулы анестезирующих средств сосредотачиваются в «свободном объеме» мембран нейронов [2]. Дальнейшее развитие этой идеи нашло подтверждение в биофизических экспериментах методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Одна из гипотез состоит в том, что анестетики расширяют и дестабилизируют мембраны, в результате чего возникает флуидизация промежуточного бинарного слоя и превращение его из геля в форму, подобную жидкокристаллической.
Однако рентгеновские исследования и метод дифракции нейтронов этого не подтверждают. Предполагается также, что протеины, взаимодействуя с анестетиками, претерпевают конформационные изменения, что, в свою очередь, приводит к изменениям в мембранах нервных клеток и нарушает их функции: подавляется передача сигналов через синапсы, т. к. нарушается выход нейротрансмитгеров через пресинаптические окончания нейронов.
Добавить комментарий